第三章　药物治疗

第一节　解热镇痛药

解热镇痛药（antipyretic analgesic）具有良好的止痛消炎能力，已跻身于世界范围内最广泛的止痛药行列。虽然结构各异，但都具有解热、消炎、止痛或抗痛觉过敏，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同，抗炎作用特点也不同，因此称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）。NSAID具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。

一、NSAID镇痛作用机制

NSAID主要的作用机制是抑制体内环氧化酶（cycloxygenase，COX）活性，减少局部组织前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成，而达到抗炎止痛的作用（表3-1-1）。各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2（PLA2），水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸（AA）；后者经COX-2催化加氧生成PG。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加PG合成。PG是炎症反应中一类活性较强的炎症介质，可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同产生致炎作用，还有致热、募集中性粒白细胞及与其他炎症介质的协同作用。在发炎状态下，COX-2在巨噬细胞和其他细胞中开始表达，传递炎症过程。发炎的身体组织生成了前列腺素类似物，使神经末梢敏感并导致痛觉，因此产生了与炎症反应和前列腺素相关的疼痛。

NSAID对炎症和组织损伤引起的疼痛有效，通过抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低。NSAID能进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼痛。具有外周和中枢两种作用机制抑制PG生成，在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用于脊髓，PG在脊髓水平尤其是背角的感觉神经元终端，直接增强痛觉反应。

二、药物分类

（一）水杨酸类

阿司匹林（aspirin）

阿司匹林由其活性成分乙酸和水杨酸组成，形成乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，ASA）。阿司匹林通过对环氧化酶不可逆乙酰化及其随后的失活，抑制前列腺素的生物合成，其对COX的灭活是永久性的。阿司匹林有较强的解热、镇痛作用，用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24～48h明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人3～5g/d，分4次于饭后服用。机体昼夜节律可明显影响本品药代动力学，早晨7时服药比晚7时服药吸收完全而迅速，血药峰值高，代谢和排泄较慢，半衰期长，疗效好。

（二）苯胺类

对乙酰氨基酚（acetaminophen）

本药为非处方药，解热镇痛作用缓和持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎抗风湿作用极弱。通常认为在中枢神经系统，对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成，产生解热镇痛作用，在外周组织对环氧化酶没有明显的作用，这可能与其无明显抗炎作用有关，因此临床主要用于退热和镇痛。对血小板和凝血机制无影响。用于感冒发热、关节痛、神经痛及偏头痛，癌性痛及手术后止痛。由于对乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用，故对不宜使用阿司匹林的头痛发热患者，适用本药。口服0.3～0.6g/次，0.6～1.8g/日，1日量不宜超过2g，疗程不宜超过10日。肌内注射，1次0.15～0.25g。注意剂量过大（10～15g）时可引起肝脏损害，严重者可致昏迷甚至死亡；3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全，应避免使用。

（三）吲哚类

吲哚美辛（indometacin）

吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞增殖，其抗炎作用比阿司匹林强10～40倍，故有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。口服吲哚美辛具有良好的生物利用度，开始时每次服25mg，1日2～3次，饭时或饭后立即服，日剂量不得超过100mg。吲哚美辛剂型有胶丸或栓剂。直肠给药1次50mg，1日50～100mg，一般连用10日为一个疗程。控释胶囊75mg/次，每日一次；或25mg/次，2次/日。给药后1～2h达到峰浓度。用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛。对强直性脊柱炎、骨关节炎也有效。对急性风湿性及类风湿关节炎，约2/3患者可得到明显改善，如果连用2～4周仍不见效者，应改用其他药。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例，溃疡性病变严禁使用吲哚美辛。

（四）芳基乙酸类

双氯芬酸（diclofenac）

双氯芬酸具有COX-2选择性，为一种新型的强效抗炎镇痛药，解热、镇痛、抗炎等阻断COX-2的效价强于吲哚美辛、萘普生等，而与塞来昔布相近。不良反应少，剂量小，个体差异小。此外，可以通过改变脂肪酸的释放或摄取，降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。口服后吸收迅速，由于首过效应仅有50%的药物能进入体内循环，服药后2～3h，达到峰浓度。目前有两种口服配方：双氯芬酸钠和双氯芬酸钾。双氯芬酸钾在胃中释放和吸收，双氯芬酸钠通常为肠溶片，在低pH的胃环境中不溶解，在十二指肠中才释放药物。临床适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。对于成年人术后阶段经历的轻度到重度疼痛，双氯芬酸的口服制剂也表现出明显的镇痛作用。

另外，在治疗肌肉骨骼疾病，如踝关节扭伤、上髁炎和膝关节骨性关节炎时，双氯芬酸的透皮应用显示了较好疗效。优点是全身吸收少（相当于双氯芬酸钠口服制剂全身接触程度的6%）且药物在用药区域积累，帮助缓解局部疼痛。与肠内给药相比，双氯芬酸局部应用是通过外周活动，而非中枢调节产生镇痛效果。

（五）烷酮类

萘丁美酮（nabumetone）

萘丁美酮是一种非酸性、非离子性前体药，在肝脏内被迅速代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）而发挥解热、镇痛、抗炎作用。其代谢物为强效的环氧化酶抑制药，血浆蛋白结合率大于99%，在肝脏代谢为非活性产物，大部分经肾脏排泄，半衰期为24h，因此一般采用每日单次给药方式。在吸收过程中对胃黏膜无明显的局部直接影响，对COX-2具有一定程度的选择性且COX-1抑制作用较小因而胃肠道副作用比较小，临床上用于治疗类风湿关节炎，疗效较好，不良反应较轻。

（六）芳基丙酸类

1.布洛芬（ibuprofen）

布洛芬为继阿司匹林和对乙酰氨基酚之后，使用最广泛的非处方类非甾体抗炎药，为非选择性COX抑制剂，有明显的抗炎、解热、镇痛作用，布洛芬在胃肠道上端迅速吸收，给药后1～2h达血浆峰浓度，血浆半衰期短（2h±0.5h），缺乏代谢活性，代谢产物毒性较低。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗，在发热和轻度至中度疼痛中都可使用。布洛芬治疗头痛、偏头痛、痛经和急性术后疼痛的有效性已得到广泛证明。止痛剂量0.2～0.4g/次，每4～6h/次，日剂量不得超过2.4g。除了肠内制剂，美国食品药品监督管理局（FDA）在2009年还批准了布洛芬的肠外制剂。有研究指出，术后患者每6h静脉注射布洛芬800mg，显著减少了中途吗啡的使用，也可减轻静息痛和突发痛。

2.萘普生（naproxen）

萘普生是一种非处方性非甾体抗炎药，已生产控释片。在肠内给药后完全吸收，半衰期14h，但达到血清稳态水平需要超过48h。有抗炎、解热、镇痛作用，为PG合成酶抑制剂。对于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻至中度疼痛，如痛经等均有肯定疗效。中度疼痛或痛经时，开始用0.5g，必要时经6～8h后再服0.25g，日剂量不得超过1.25g。可于服药后1h缓解，镇痛作用可持续7h以上，对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的患者，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该药的排出。

3.酮洛芬（ketoprofen）

酮洛芬为芳基烷酸类化合物，具有镇痛、消炎及解热作用。消炎作用较布洛芬更强，副作用小，毒性低。光学纯（S）-对映体（右酮洛芬）在胃肠道吸收迅速，起效快。有胶囊制剂和微丸胶囊（缓释），胶囊制剂在胃内释放药物，口服后1～2h出现血浆峰浓度，微丸胶囊在小肠以后以一定的速率在高pH环境中释放药物，给药后6～7h出现峰浓度。血浆蛋白结合率很高（98%～99%）。在肝中与葡萄糖醛酸偶联，其共轭结合物通过尿液排出体外。用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及痛风等。本品耐受性良好、副作用低，一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。由于缓释酮洛芬释放特性，不推荐用于急性疼痛的治疗。在中度或重度术后疼痛的治疗和急性腰痛的治疗中，根据疼痛缓解和疼痛强度差的时间-效应曲线，酮洛芬与对乙酰氨基酚相比具有统计学优势。

（七）烯醇酸类（昔康类）

1.吡罗昔康（piroxicam）

吡罗昔康口服吸收完全，2～4h后血药浓度达峰值，血浆半衰期36～45h，血浆蛋白结合率高，一次服药后可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中积聚。在老年关节炎患者中，无明显药代动力学变化。主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎；对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相似。本品还可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性，减轻炎症反应及对软骨的破坏。但本品只能缓解疼痛及炎症，不能改变各种关节炎病程的进展，所以必要时还须联用糖皮质激素进行治疗。不宜长期服用，长期服用可引起胃溃疡和大出血。

2.美洛昔康（meloxicam）

美洛昔康对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍，经胃肠道能很好地吸收，口服后绝对生物利用度达89%，片剂、口服混悬液与胶囊具有生物等效性。美洛昔康对环氧化酶选择性具有剂量依赖性，7.5mg剂量对COX-2的选择性高，而剂量为15mg时选择性较低，口服给药后5～10h达到峰浓度。其适应证与吡罗昔康相同。在较低治疗剂量时胃肠道不良反应少，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡，应予以注意。

3.氯诺昔康（lornoxicam，劳诺昔康）

氯诺昔康作用与美洛昔康相似，对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用，但解热作用弱，口服完全吸收，单次口服4mg后在2.5h达血浆峰浓度，食物能明显延缓和减少吸收，血浆蛋白结合率99.7%，主要在肝脏代谢。该药镇痛作用强大，可用于缓解术后疼痛、剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛，其疗效与吗啡、曲马多相当。其可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和内啡肽的释放而产生强大镇痛效应，可替代或辅助阿片类药物用于中度至剧烈疼痛时的镇痛，且不产生镇静、呼吸抑制和依赖性等阿片类药物常见的不良反应。氯诺昔康能够进入外周血管间隙，在类风湿性关节炎患者膝关节的滑液中有分布，也可替代其他非甾体抗炎药用于关节炎的治疗，氯诺昔康8mg/d相当于双氯芬酸150mg/d的疗效。

（八）异丁芬酸类

舒林酸（sulindac）

舒林酸为一种活性极小的前体药，口服吸收后在体内代谢为能抑制环氧酶，减少前列腺素合成的磺基活性物质，作用较舒林酸本身强500倍，口服给药后吸收迅速，1～2h达血药峰浓度，食物可延缓其吸收，达峰时间为4～5h，血浆蛋白结合率95%，舒林酸半衰期为7h，活性产物半衰期18h，口服后以非活性形式通过胃肠道，对胃肠道刺激性小，对肾血流量和肾功能影响也较少，代谢物大部分从肾脏排泄。适应证与吲哚美辛相似。

（九）吡唑酮类

保泰松（phenylbutazone）及其代谢产物羟布宗（oxyphenbutazone）为吡唑酮类衍生物，具有很强的抗炎、抗风湿作用，有促进尿酸排泄作用，而解热作用较弱。口服保泰松吸收完全迅速，胃肠道易吸收，2h达峰值，血浆蛋白结合率90%，血浆半衰期50～65h，主要在肝脏经氧化缓慢代谢，肾脏排泄，羟化物为其活性代谢产物，仍有抗炎活性，半衰期长达几天，故长期服用保泰松时，羟化物可在体内蓄积，产生毒性。临床上主要用于治疗风湿性及类风湿关节炎、强直性脊柱炎。由于不良反应较多，已少用。

（十）COX-2抑制剂

随着基础和临床研究的发展，越来越多的证据表明两种COX在生理病理上的差别并不明显，其活性在很大程度上交错重叠。COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，在发挥生理作用的同时也发挥病理作用；而COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶，具有一定的生理作用。选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时，可能带来心血管系统等更严重不良反应的发生。

1.塞来昔布（celecoxib）

目前，塞来昔布是美国唯一可用的选择性COX-2抑制剂。口服给药后2～3h达到血药峰浓度，半衰期为11h。塞来昔布与血浆蛋白高度结合，主要通过肝代谢消除，其抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响血栓素A2（TXA2）的合成，但可抑制前列环素（PGI2）合成。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率较低，心血管系统不良反应较为严重，长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，有血栓形成倾向的患者需谨慎，高血压控制不好的患者及磺胺类药过敏的患者禁用。临床用于风湿性、类风湿关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经，同时还可以用来治疗家族性腺瘤性息肉。

2.罗非昔布（rofecoxib）

罗非昔布对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治疗剂量时口服吸收良好，但其溶解度可限制高剂量药物的吸收，血浆蛋白结合率仅为87%，半衰期为17h，主要用于治疗骨关节炎。胃肠道不良反应轻，有心血管不良反应，主要是增加心肌梗死和心脏猝死发病危险。

3.依托考昔（etoricoxib）

依托考昔是第二代高选择性COX-2抑制剂，具有抗炎和镇痛特性。在150mg每日剂量范围内对COX-2的抑制作用具有剂量依赖性，对COX-1没有抑制作用，不抑制胃前列腺素的合成，对血小板功能没有影响。口服吸收良好，平均口服生物利用度接近100%，给药后约1h出现血浆峰浓度，其对COX-2的选择较COX-1高106倍。主要用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，治疗急性痛风性关节炎。

4.尼美舒利（nimesulide）

尼美舒利是一种新型非甾体抗炎药。其具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而相比布洛芬、对乙酰氨基酚其抗炎作用强，副作用较小。尼美舒利口服后吸收迅速完全，其血浆蛋白结合率高达99%，半衰期2～3h，生物利用度高。常用于类风湿关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。儿童发热慎用，并禁止其口服制剂用于12岁以下儿童。

（吴勤峰）