第二节 病因、发病机制和病理
一、流行病学
糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。其原因主要为在一定遗传背景或环境因素的作用下，机体无法正常利用胰岛素或胰岛分泌不足。胰岛素为胰岛分泌的降血糖激素，当其作用不足或分泌不足时便会引起循环中血糖增高，长期慢性的高血糖会引起多组织器官的继发性病理生理改变，从而产生各种类型的并发症。急性并发症有糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态和乳酸酸中毒，慢性并发症又可粗分为大血管并发症和微血管并发症。最终，糖尿病会通过急慢性并发症给患者造成严重的经济负担和社会负担。
（一）国际流行状况
糖尿病是当前威胁全球人类健康最重要的慢性非传染病之一，据2017年最新第8版国际糖尿病联盟（IDF）统计汇编资料，全世界有4.25亿糖尿病患者，预计截至2045年将增至6.29亿。而在这4.25亿糖尿病患者中有2.12亿的患者并不知道自己有糖尿病。同时，有3.52亿人口有葡萄糖调节受损（表1-2-1）。这意味着在全世界范围内：①每11个人当中就有1个人有糖尿病；②将近一半的患者并不知道自己有糖尿病；③几乎有与糖尿病患者同等数量的糖尿病前期患者会发展为糖尿病。以下将从年龄分布、性别差异、城乡不同等方面描述糖尿病的全球流行状况（表1-2-1）。
表1-2-1 IDF糖尿病全球统计数据（2017年及2045年）
1.年龄分布
有3.265亿的就业人员（20～64岁）及1.228亿（65～99岁）老年人有糖尿病。
2.性别差异
2017年的数据表示，糖尿病患病率在男女之间的差异微乎其微。男性患者仅比女性患者多17 000万（男性患者vs女性患者：2.210亿vs 2.039亿）。这一差距在未来还会进一步缩小。
3.城乡差异
糖尿病的患病率有着明显的城乡差异。城市人口的患者数目远远高于乡村。2015年城镇居民糖尿病患者数目为2.792亿，而乡村居民糖尿病患者数目为1.457亿。而这一差距在未来会进一步扩大。这一差距产生的原因可能与城乡居民的生活方式不同而致。
4.死亡率
在2017年，将近400万20～79岁的患者因糖尿病而死亡。几乎每8s全世界就会有一个人因糖尿病而死亡。糖尿病造成了这一年龄段10.7%的全因死亡率。这一数字比艾滋病、结核及疟疾三者加起来造成的死亡人数还要多。在所有糖尿病相关死亡中，有将近一半患者的年龄小于60岁。
5.糖尿病相关花费
糖尿病相关的花费包括医疗费用、糖尿病导致的劳动能力丧失造成的间接经济损失。因此糖尿病给个人、家庭、社会以及国家造成了沉重的经济负担。据统计，糖尿病患者的花费是非糖尿病患者的2～3倍。2017年，全球因治疗糖尿病及预防糖尿病并发症的总花费已达到7 270亿美元。这一数据将会在2045年增加至7 760亿美元。
6.并发症的流行病学
糖尿病并发症是糖尿病致残、致死的主要原因。但由于目前国际上缺乏对糖尿病并发症统一的诊断及评估标准，以及并发症检测方法的多样性，因此很难获得全球糖尿病并发症流行情况的确切数据。然而，不容忽视的事实是，糖尿病的并发症已然非常普遍，至少有50%的患者在诊断为糖尿病时便伴随着糖尿病并发症。
7.1型糖尿病的流行病学
2017年，世界范围内1型糖尿病患者（小于19岁）的数目已达1 106 500例。1型糖尿病的分布具有明显的地域性，且1型糖尿病正在以3%的速率逐年增加，而且这一增长趋势在东欧一些中心城市更为严峻。
（二）国内流行现状
1.2型糖尿病的流行病学
近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%。1994—1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5%（人口标化率为2.2%），糖耐量减低为3.2%（人口标化率为2.1%）。
最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/L作为筛选指标，高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5%，农村为1.8%。城市中，年龄在18～44岁、45～59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96%、4.41%和13.13%，而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95%、0.98%和7.78%。2007—2008年，在中华医学会糖尿病学分会（CDS）的组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后，估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9 240万，其中农村约4 310万，城市约4 930万。2010年中国疾病预防控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用WHO1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7%，再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，若同时以糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%作为糖尿病诊断标准，则其患病率为11.6%。
目前，我们还缺乏有代表性的1型糖尿病患病率和发病率的研究。根据推算，我国糖尿病总体人群中1型糖尿病的比例应小于5%。上述几次调查结果是糖尿病的总体情况，其中包括了1型糖尿病患者。
2.妊娠糖尿病的流行病学
我国，曾经进行过几次城市妊娠糖尿病的调查。一般先采取50g OGTT进行初次筛查，然后进行75g OGTT。天津城区通过对近1万名妊娠女性进行筛查，显示妊娠糖尿病的患病率为2.31%（WHO诊断标准）。而2008年对中国18个城市16 286名妊娠女性的筛查结果表明，妊娠糖尿病的患病率为4.3%（美国糖尿病协会诊断标准）。高龄妊娠、糖尿病家族史、超重（或肥胖）是妊娠糖尿病的危险因素。反复阴道真菌感染、自然流产、南方居民与妊娠糖尿病也有关。但这些研究仅限于城市地区，只能代表城市的情况。
3.糖尿病并发症的流行病学
糖尿病的并发症分为微血管并发症和大血管并发症，其发生与很多因素相关，包括遗传、年龄、性别、血糖控制水平、糖尿病病程以及其他心血管危险因素等。要了解糖尿病并发症的流行情况非常困难，需要在糖尿病患者中进行调查，并发症的定义也需明确。迄今，我国还缺乏设计很好的糖尿病并发症的流行病学调查资料。
4.我国糖尿病流行特点
（1）发病类型特点：在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病90.0%以上，1型糖尿病约占5.0%，其他类型糖尿病仅0.7%；城市妊娠糖尿病的患病率接近5.0%。
（2）经济发达程度与糖尿病患病率有关：在1994年的调查中，高收入组的糖尿病患病率是低收入组的2～3倍。最新的研究发现发达地区的糖尿病患病率仍明显高于不发达地区，城市仍高于农村。
（3）未诊断的糖尿病比例高于发达国家：2007—2008年全国调查20岁以上成人糖尿病患者中，新诊断的糖尿病患者占总数的60%，尽管较过去调查有所下降，但远高于发达国家（美国约48%）。
（4）男性、低教育水平是糖尿病的易患因素：在2007—2008年的调查中，在调整其他危险因素后，男性患病风险比女性增加26%，而文化程度在大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%。
（5）表型特点：我国2型糖尿病患者的平均体重指数（body mass index, BMI）约为25kg/m2，而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2；餐后高血糖比例高，在新诊断的糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高者占近50%。
（6）儿童糖尿病：国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料。
（7）糖尿病合并心脑血管疾病常见。由于我国糖尿病患者平均病程短，特异性并发症如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病是未来巨大的挑战。
5.我国糖尿病流行的可能原因
在短期内我国糖尿病患病率急剧增加可能有多种原因，例如：
（1）城市化：
随着经济的发展，中国的城市化进程明显加快。中国城镇人口占全国人口比例已从2000年的34%上升到2006年的43%。
（2）老龄化：
中国60岁以上老年人的比例逐年增加，2000年为10%，到2006年增加到13%。2007—2008年调查中60岁以上的老年人糖尿病患病率在20%以上，比20～30岁人群患病率高10倍。在调整其他因素后，年龄每增加10岁糖尿病的患病率提高68%。
（3）生活方式改变：
城市化导致人们的生活方式发生巨大改变。人们的出行方式已经发生很大改变，我国城市中主要交通工具进入了汽车时代。人们每天的体力活动明显减少，但热量的摄入并没有减少，脂肪摄入在总的能量摄入中所占比例明显增加。在农村，随着农业现代化，人们的劳动强度已大幅降低。同时，生活节奏的加快也使得人们长期处于应激环境，这些改变可能与糖尿病的发生密切相关。
（4）肥胖和超重的比例增加：
生活方式的改变伴随超重和肥胖的比例明显增加。按WHO诊断标准，在2007—2008年的被调查者中，超重者占25.1%，肥胖者占5.0%，与1992年及2002年相比均有大幅度增加。
（5）筛查方法：
2007—2008年的调查使用一步法OGTT的筛查方法，结果显示，在新诊断的糖尿病患者中46.6%的是空腹血糖<7.0mmol/L，但OGTT后2h PG≥11.1mmol/L，糖尿病前期的人群中70%是孤立的IGT。
（6）易感性：
当肥胖程度相同时，亚裔人糖尿病风险增加。与白人相比较，在调整性别、年龄和BMI后，亚裔人糖尿病的风险比为1.6。发达国家和地区的华人糖尿病的患病率和发病率高于白种人，也支持中国人是糖尿病易感人群。在20世纪90年代前半期的流行病学调查显示，与我国大陆地区汉族人口生活习惯相近而经济相对发达的国家（如新加坡）和地区（如我国台湾、香港地区），其年龄标化的糖尿病患病率为7.7%～11.0%。与此对应的是，在1987年、1992年和1998年3次流行病学调查中，毛里求斯25～75岁的华人糖尿病患病率均超过了11%。
（7）糖尿病患者生存期增加：
随着对糖尿病各种并发症危险因素控制水平的改善以及对并发症治疗水平的提高，糖尿病患者死于并发症的风险明显下降。
二、病因
（一）遗传因素
1.1型糖尿病的遗传因素
遗传学研究显示，1型糖尿病是多基因和多因素共同作用的结果。下面将从单基因改变、人类白细胞抗原（HLA）基因改变、胰岛素相关基因改变等方面做一阐述。
（1）稀有的单基因因素：
1型糖尿病很少仅仅由单个基因的改变而引起。这些单基因的改变往往伴随着其他多种自身免疫状态的紊乱与失调。一个典型的例子便是免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病及X染色体连锁（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked, IPEX）综合征，该综合征的产生源于转录因子Foxp3的突变，这一突变会引起调节性T淋巴细胞紊乱，从而造成多器官的自身免疫。而且80%的儿童会因自身免疫紊乱发展为1型糖尿病。另外一个典型的例子是1型多内分泌腺病自身免疫综合征（APS-1，or APECED for autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy）。造成这一综合征的突变基因为转录因子——自身免疫调节因子（autoimmune regulator, AIRE），该基因突变会使将近20%的患者发展为1型糖尿病。AIRE的缺陷会使诱导外周免疫耐受的分子如胰岛素等在胸腺中的表达降低，而这一降低会使自身免疫性T淋巴细胞逃脱胸腺的选择性清除，最终造成胰岛细胞的破坏。这些稀有的单基因改变仅仅只占了所有1型糖尿病病例中非常少的一部分，但是它们却展现了与病因学相关的两大特征。第一，与免疫耐受相关的稳态基因突变而被打破；第二，虽然在大多数自身免疫性疾病中，遗传因素和环境因素共同作用最终导致疾病发生，但在IPEX综合征及APS-1综合征中遗传因素却占据了主导地位。
（2）HLA基因的改变：
早期研究发现6号染色体短臂2区1带的HLA基因（IDDM1）分布区域的改变与1型糖尿病等自身免疫性疾病的发生高度相关。IDDM1基因主要为HLA-Ⅱ DQ和DR的编码基因，其中DQA1*0301-B1*0302和DQA1*0501-B1*0201与1型糖尿病的易患性相关，DQA2*0102-B1*0201与1型糖尿病的保护性相关。同样，DR3与DR4也与易患性相关，DR2与保护性相关。
（3）胰岛素基因的改变：
另一与1型糖尿病有关的基因改变位于11号染色体IDDM2区域的编码胰岛素的基因位点。早在1984年就有文献报道胰岛素基因5′端的基因多态性与1型糖尿病有关。进一步研究显示这一多态性与胰岛素基因启动子区域的可变串联重复序列（VNTR）有关。Ⅰ型VNTR（较短的重复）与1型糖尿病的发生有关，而Ⅲ型VNTR（较长的重复）可以防止个体发生1型糖尿病。而VNTR主要通过影响AIRE与启动子的结合来调节胸腺中胰岛素的表达。因此，Ⅰ型VNTR胸腺中的胰岛素表达低，从而使得能对胰岛素起反应的免疫细胞逃脱胸腺的选择性清除，最终导致1型糖尿病。
2.2型糖尿病的遗传因素
从基因角度说，2型糖尿病包括单基因和多基因类型。单基因的类型虽然相对少见，但仍然很重要，一系列与之相关的基因已被鉴别和发现，而常见的多基因类型中涉及的基因的发现和鉴别则非常困难。
（1）单基因类型的2型糖尿病：
在单基因糖尿病类型中，环境因素所起的作用微乎其微。单基因的糖尿病通常在年轻的个体中被发现，多发生于十几岁或二十几岁。单基因的糖尿病类型根据发病机制的不同，可分为胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷两种类型。与胰岛素抵抗相关的单基因类型的糖尿病又可细分为胰岛素受体的突变、脂肪萎缩性糖尿病（表现为脂肪缺乏、胰岛素抵抗和高甘油三酯血症）、过氧化物酶体增殖体活化受体γ基因的突变等主要小类；而胰岛素分泌缺陷有关的单基因改变则包括胰岛素突变综合征（表现为高浓度的非正常结构的胰岛素血症，对外源性的胰岛素的反应是正常的）、线粒体性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病（MODY，表现为非酮性糖尿病，呈常染色体显性遗传，通常在25岁之前起病，主要表现为胰岛β细胞功能的障碍，病因主要为β细胞中与胰岛素合成有关的MODY1～MODY6基因突变所致）。
（2）多基因类型的2型糖尿病：
常见的多基因2型糖尿病发病机制复杂，这其中遗传和环境因素共同参与，已经确诊的2型糖尿病患者可在机体内多处调节糖代谢的组织中出现异常，包括肌肉、肝脏、脂肪对胰岛素的抵抗，胰岛β细胞分泌胰岛素的缺陷和肝糖合成的增加。最近的研究指出，一些基因已经被发现可以决定2型糖尿病的风险。受到最为广泛研究的是钙蛋白酶-10基因、Kir6、Kir2基因、髓过氧化物酶增殖物激活受体γ基因，它们是在很多研究中被确证的糖尿病致病基因，它们在易感患者中的存在可以增加糖尿病的风险大约20%。对所有这3个基因，都已经有荟萃分析和大规模的病例对照研究证实了它们是糖尿病的致病基因。但是，这些基因单独的突变都不足以导致糖尿病的发生。
（二）环境因素
1.1型糖尿病的环境因素
抗胰岛抗原的自身抗体在1型糖尿病被诊断之前便已经存在。这意味着在高血糖出现之前的几个月到几年内便有一系列的刺激作用于免疫细胞。也提示着1型糖尿病的发生与环境触发因素有关。而这些环境因素又包括病毒感染、β细胞毒性物质及其他刺激。
（1）病毒感染：
研究显示，在新发的1型糖尿病患者的血清中，柯萨奇病毒中和性抗体的浓度显著高于正常人。进一步的研究发现，柯萨奇病毒的B2-C蛋白与谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）的部分片段氨基酸序列相似，因此柯萨奇病毒感染后通过分子模拟理论诱导自身免疫反应的产生最终导致1型糖尿病。除了柯萨奇病毒之外，一些其他肠道病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒等也与1型糖尿病的发生有关。
（2）β细胞毒性物质：
对胰岛β细胞有毒物质或药物（如吡甲硝苯脲、四氧嘧啶、链脲佐菌素和喷他脒等）作用于胰岛β细胞，导致β细胞破坏。如β细胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因，β细胞即作为抗原提呈细胞而诱发自身免疫反应，导致选择性胰岛β细胞损伤，并引发糖尿病。
（3）其他刺激：
研究显示，牛奶喂养的婴儿发生1型糖尿病的风险高，可能是牛奶中的蛋白与胰岛细胞抗体（ICA）-1的结构类似，从而产生针对这一类蛋白的自身抗体故而造成自身免疫性损害。此外，1型糖尿病的发生有着明显的季节性，且1型糖尿病的发病率与日晒时间有着明显的相关性。研究显示，1型糖尿病患者血清中的维生素D及其代谢物的水平显著低于正常对照，进一步研究发现，维生素D能够显著抑制树突状细胞的分化和免疫活化，从而减弱自身免疫反应。
2.2型糖尿病的环境因素
（1）肥胖：
在2型糖尿病患者中，肥胖是最为重要的环境因素。在具有2型糖尿病遗传易患性的个体中，肥胖能促使2型糖尿病的发生。而且，肥胖的2型糖尿病患者体重减轻后，糖尿病的症状可以减轻，甚至糖耐量也能恢复正常。肥胖患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低，周围组织对葡萄糖的氧化和利用障碍，胰岛素对肝糖生成的抑制作用降低，游离脂肪酸升高；而高水平的游离脂肪酸则会损害胰岛β细胞的功能。此外，肥胖所致异位脂肪沉积也会通过诱导慢性低度炎症等方式造成外周胰岛素抵抗而引起糖尿病。
（2）不合理饮食：
高脂肪饮食与肥胖、血糖水平和糖尿病的患病率密切相关，而富含纤维和植物蛋白的饮食有助于预防糖尿病，食糖并不会增加糖尿病的患病率。脂肪摄入过多是2型糖尿病的重要环境因素之一。脂肪酸又分为饱和脂肪酸（主要存在于动物脂肪、肉及乳脂中）和不饱和脂肪酸（主要存在于植物油中）。平常饮食中应当合理减少饱和脂肪酸的摄入。而食用纤维可在小肠表面形成一种高黏性液体，从而对肠道的消化酶形成屏障，延缓胃肠排空，从而延缓糖吸收。此外，食用纤维可以促进骨骼肌葡萄糖转运蛋白4的表达减少及促进胃肠激素的分泌，从而改善胰岛素抵抗和降低血糖。
（3）运动不足：
流行病学研究发现，强体力劳动者2型糖尿病的发病率远低于轻体力劳动者或脑力劳动者。此外，运动可以通过促进腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路活性、促进白色脂肪棕色化等方式来改善胰岛素的敏感性，促进胰岛素的合成与释放。
三、病理生理
（一）1型糖尿病的病理生理
1型糖尿病的病理生理可简单概述如下（图1-2-1）：具有一定遗传易感性的患者（如HLA基因突变、胰岛素基因突变等造成机体对自身β细胞的不耐受）在受到外界刺激时（病毒感染、牛奶蛋白等），胰腺局部的α干扰素表达水平上调，机体的调节性T淋巴细胞功能移植。从而促使β细胞表达MHCⅠ类分子，MHCⅠ类分子被自身免疫性的CD8+T淋巴细胞识别从而造成小部分β细胞被破坏，破坏的β细胞释放自身抗原，并被胰腺局部的抗原提呈细胞识别并提呈给胰腺淋巴结中的CD4+辅助性T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞，而CD4+辅助性T淋巴细胞又会将β细胞自身抗原提呈给B淋巴细胞，促使抗胰岛素的抗体（IAA、ICA、GAD65、I-A2、ZnT8）产生。而CD8+T淋巴细胞则又会在细胞因子的作用下进一步破坏胰岛β细胞，造成更多的自身抗原释放，但这一阶段β细胞功能尚能维持正常的水平。随着更多自身抗原的释放，体液免疫及细胞免疫进一步被放大造成更大规模的胰岛β细胞破坏。此时，由于β细胞大量被破坏，会促使高血糖的临床症状的产生，同时大量的β细胞的破坏会促使β细胞增殖增加，在一定程度上抑制了β细胞破坏所造成的负面效应，从而呈现出临床上所谓的蜜月期，但最终β细胞的增殖速度还是跟不上β细胞凋亡的速度，最后表现为胰岛素及C-肽水平持续降低。
由1型糖尿病的发病过程不难推测，在疾病早期，主要表现为淋巴细胞及抗原提呈细胞的浸润，随后由于胰腺外分泌组织萎缩和胰岛素的大量减少致使胰腺重量减轻，β细胞缺乏，胰岛几乎全部由α细胞及δ细胞组成。
图1-2-1 1型糖尿病的发病过程
（二）2型糖尿病的病理生理
2型糖尿病主要有三种病理生理异常：胰岛素分泌缺陷、外周组织胰岛素抵抗和肝葡萄糖产生过多。2型糖尿病多伴有肥胖，尤其是内脏型或中心型肥胖。脂肪细胞可以分泌多种细胞因子导致胰岛素抵抗的产生。在2型糖尿病发病的早期虽已有胰岛素抵抗，但剩余的β细胞可以代偿性地分泌更多的胰岛素来维持正常的血糖水平。但随着胰岛素抵抗及高胰岛素血症的不断进展，部分患者胰岛功能失代偿而不能维持正常的血糖水平，从而引起糖耐量受损，主要表现为餐后血糖升高。胰岛素分泌的进一步减少和肝糖输出的不断增加导致患者发生明显的糖尿病，主要表现为空腹血糖显著升高。最终，β细胞功能衰竭。
1.胰岛素分泌缺陷
胰岛β细胞分泌胰岛素受血浆中的葡萄糖浓度和胰岛素敏感性的调节。正常人胰岛素第一相分泌峰值在静脉注射葡萄糖后2～4min出现，6～10min后消失；若糖负荷持续存在，随后出现胰岛素的第二相分泌，直至葡萄糖被清除。2型糖尿病患者及其高危人群具有各种胰岛素分泌异常：①在2型糖尿病早期，第一相胰岛素分泌延迟或消失。已有证据表明，胰岛素第一相分泌缺陷参与了胰岛素抵抗的发生。在糖耐量减低患者和血糖正常的2型糖尿病的一级亲属中也观察到胰岛素第一相分泌缺陷。因此这种缺陷很可能是原发性损害，而不是继发于高血糖（葡萄糖毒性）。②2型糖尿病患者糖耐量试验时早期胰岛素分泌障碍，并出现高峰延迟。③胰岛素的分泌谱紊乱。④2型糖尿病患者胰岛素原与胰岛素的比例增加。
2.胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指给予一定量的胰岛素所产生的生物效应低于正常。胰岛素抵抗阻碍胰岛敏感组织，特别是肌肉、肝脏和脂肪组织的葡萄糖处理及脂代谢。在肌肉，胰岛素抵抗表现为葡萄糖转运降低，进而导致葡萄糖的摄取、氧化和储存障碍；在肝脏，胰岛素抵抗降低餐后葡萄糖的储存，在空腹和餐后状态下抑制糖原分解和糖异生作用；在脂肪组织，胰岛素抑制脂肪分解的能力降低。遗传和环境因素在胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的病因学中起着重要作用。如年龄、性别、种族、体力活动、饮食、吸烟、肥胖和脂肪分布均影响胰岛素的敏感性和胰岛素分泌。70%～85%的2型糖尿病的发生与多个微效基因的共同作用和环境因素有关。其中较为详细的遗传及环境因素如前所述。
3.肝葡萄糖生成增加
2型糖尿病患者肝脏的胰岛素抵抗主要表现为，高胰岛素血症不能有效抑制糖异生作用，导致空腹血糖升高和餐后肝糖原合成减少。糖尿病发病早期即可出现肝葡萄糖生成增加，但通常较胰岛素分泌异常和骨骼肌胰岛素抵抗出现晚。
（三）糖尿病的基本病理生理
1.各系统病理生理变化
（1）一般情况：
典型患者有体力减退、精神萎靡、乏力、易疲劳、易感冒和工作能力下降等症状，并发感染时可有低热、食欲减退及体重迅速下降。体重下降是糖尿病代谢紊乱的结果，初期主要与失水及糖原和甘油三酯消耗有关；接着是由于蛋白质分解、氨基酸进入糖异生或酮体生成途径而被大量消耗所致，肌肉萎缩，体重进一步下降。
（2）心血管系统：
可有非特异性心悸、气促、脉率不齐、心动过缓、心动过速和心前区不适等。在代谢紊乱过程中，由于体液丢失和血容量降低可导致直立性低血压，进一步发展可出现休克及昏迷（酮症酸中毒或高渗性高血糖状态）。酸中毒严重时，血管张力下降，缩血管活性物质虽大量分泌，但仍出现严重的循环衰竭。
（3）消化系统：
无并发症者多表现为食欲亢进和易饥，进食量增多而体重下降。病情较重者多诉食欲减退、恶心、呕吐或腹胀，伴胃肠神经病变者更为明显。
（4）泌尿生殖系统：
早期因多尿导致多饮；夜尿增多，尿液为等渗或高渗性。并发感染时，出现脓尿和脓血尿，且伴尿急和尿痛；男性老年患者可因合并前列腺肥大而出现尿频、尿急与排尿中断症状。糖尿病引起的生育生殖异常包括：①月经异常；②生育期缩短（月经初潮延迟或卵巢早衰）；③高雄激素血症和多囊卵巢综合征；④卵巢自身免疫性损伤（卵巢早衰）；⑤性功能紊乱。糖尿病女性可有月经过少、闭经及性欲减退，少数1型糖尿病（T1DM）可合并特发性卵巢早衰，两者可能均存在自身免疫性病因。男性患者以阳痿和性欲减退最常见。
（5）精神神经系统：
由于口渴中枢和食欲中枢被刺激，患者烦渴、多饮、善饥和贪食；多数伴有忧虑、急躁、情绪不稳或抑郁；有的患者心理压力重，对生活和工作失去信心；另一些患者失眠、多梦和易惊醒。
2.能量代谢紊乱与慢性高血糖
（1）碳水化合物代谢：
其特点是慢性高血糖。由于葡萄糖磷酸化减少，进而导致糖酵解、磷酸戊糖旁路代谢及三羧酸循环减弱，糖原合成减少，分解增多。以上代谢紊乱使肝、肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖的能力降低，空腹及餐后肝糖输出增加；又因葡萄糖异生底物增多及磷酸烯醇型丙酮酸激酶活性增强，肝糖异生增加，因而出现空腹及餐后高血糖。胰岛素缺乏使丙酮酸脱氢酶活性降低，葡萄糖有氧氧化减弱，能量供给不足。
慢性高血糖的另一个特点是血糖在高于正常水平上的剧烈波动。现有的研究就发现，波动性高血糖（尤其是餐后高血糖）较一般的高血糖更容易引起血管内皮损害和血管病变。
（2）脂肪代谢：
其特点是血脂谱异常。由于胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及清除血浆甘油三酯的能力下降，脂肪合成代谢减弱，脂蛋白脂酶活性低下，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度增高。胰岛素极度缺乏时，激素敏感性脂酶活性增强，储存脂肪的动员和分解加速，血游离脂肪酸浓度进一步增高。肝细胞摄取脂肪酸后，因再酯化通路受抑制，脂肪酸与辅酶A结合生成脂肪酰辅酶A，经β-氧化生成乙酰辅酶A。因草酰乙酸生成不足，乙酰辅酶A进入三羧酸循环受阻而大量缩合成乙酰乙酸，进而转化为丙酮和γ-羟丁酸。丙酮、乙酰乙酸和γ-羟丁酸三者统称为酮体。当酮体生成超过组织利用限度和排泄能力时，大量酮体堆积形成酮症，进一步发展可导致酮症酸中毒。
血脂谱异常与胰岛素抵抗密切相关。脂肪组织胰岛素抵抗可使胰岛素介导的抗脂解效应和葡萄糖摄取降低，游离脂肪酸（FFA）和甘油释放增加。腹部内脏脂肪血液流入门静脉，使肝脏暴露在高FFA浓度环境中，导致肝葡萄糖异生作用旺盛，胰岛素抵抗和肝合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加。高密度脂蛋白是胰β细胞的保护因素，可对抗脂毒性引起的β细胞凋亡、胰岛炎症，而高密度脂蛋白降低因失去这些保护作用而引起β细胞的功能紊乱与数目减少。高血糖通过抑制ATP-结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表达而阻碍高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的合成，出现低HDL-C血症。
（3）蛋白质代谢：
其特点是负氮平衡/抵抗力降低/生长发育障碍。肌肉组织摄取氨基酸合成蛋白质的能力降低，导致乏力、消瘦、组织修复和抵抗力降低，儿童生长发育障碍。同时，胰高血糖素分泌增加，且不为高血糖所抑制。胰高血糖素促进肝糖原分解、糖异生、脂肪分解和酮体生成，对上述代谢紊乱起恶化作用。经胰岛素治疗血糖良好控制后，血浆胰高血糖素可降至正常或接近正常水平。2型糖尿病（T2DM）与T1DM有相同的代谢紊乱，但前者的胰岛素分泌属于相对减少，其程度一般较轻。有些患者的基础胰岛素分泌正常，空腹时肝糖输出不增加，故空腹血糖正常或轻度升高，但在进餐后出现高血糖。另一些患者进餐后胰岛素分泌持续增加，分泌高峰延迟，餐后3h的血浆胰岛素呈现不适当升高，引起反应性低血糖，并可成为患者的首发症状。
四、临床分型
随着对糖尿病的病因与临床研究的逐渐深入，糖尿病的分类和分型名目繁多。目前被广泛采用的是1997年美国糖尿病协会（ADA）及世界卫生组织（WHO）1999年（表1-2-2）提出的糖尿病分型建议，这两大分型方法基本都将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。而这其中，妊娠糖尿病并不包括糖尿病合并妊娠。妊娠糖尿病是指妊娠期间发生的血糖受损或糖尿病。
（一）1型糖尿病
又可分为自身免疫性1型糖尿病和特发性1型糖尿病。自身免疫性1型糖尿病是指存在自身免疫发病机制的1型糖尿病，按起病急缓分为急发型和缓发型，后者又称为成人晚发型自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）。而特发性1型糖尿病是指无自身免疫机制参与的证据，且各种胰岛β细胞自身抗体始终阴性的1型糖尿病类型，其临床特点为：明显的家族史，发病早，初发时可有酮症，需要用小量胰岛素治疗；病程中胰岛β细胞功能不一定呈进行性衰减，因而部分患者起病数月或数年后可不需胰岛素治疗。
表1-2-2 糖尿病的病因学分类（WHO，1999）
（二）2型糖尿病
2型糖尿病，旧称非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM）或成人发病型糖尿病（adult-onset diabetes），是一种代谢性疾病。特征为高血糖，主要由胰岛素抵抗及胰岛素相对缺乏引起。1型糖尿病与其不同的是，1型糖尿病患者身体因为胰腺里的胰岛细胞已经损坏，所以完全丧失了生产胰岛素的功能，使得它们必须依赖外在的补充剂来生存。而2型糖尿病的典型病症为多尿症、多饮症以及多食症。2型糖尿病患者占糖尿病患者中的90%左右，其余10%主要为1型糖尿病与妊娠期糖尿病，因此后者可能被误诊。因遗传因素而易患糖尿病的高危人群中，一般认为引发2型糖尿病的主要原因是肥胖症。
2型糖尿病早期是通过增加运动以及改变饮食习惯来控制病情的。如果这些办法无法将血糖降低至适当水平，可能要用到二甲双胍或胰岛素之类的药物。使用胰岛素的患者一般需要定期检查血糖水平。
（三）其他类型糖尿病
1.胰岛β细胞功能遗传性缺陷
是指因单基因突变致胰岛β细胞功能缺陷而引起的糖尿病，不伴或仅伴有轻度的胰岛素作用障碍。
（1）青少年发病的成年型糖尿病：
现已基本阐明了青少年发病的成年型糖尿病（MODY）的病因，并鉴定出MODY的6种突变基因，即：20号染色体长臂中肝细胞核因子4α基因突变所致者称为MODY1；7号染色体短臂葡萄糖激酶基因突变所致者称为MODY2；12号染色体长臂肝细胞因子1α突变所致者称为MODY3；13号染色体长臂胰岛素增强子转录因子1突变所致者称为MODY4；17号染色体长臂肝细胞核因子突变所致者称为MODY5；2号染色体神经源性分化因子1/B细胞E-box转录活化因子2突变所致者称为MODY6。MODY的主要临床表现为儿童、青少年或年轻成人无症状的轻度血糖升高，同时伴有连续数代糖尿病家族史，并呈常染色体显性方式遗传。有些患者可能会存在轻度高血糖很多年，而另一些人可在出现持续高血糖之前的若干年，已存在不同程度的糖耐量减低。尽管MODY患者的血糖升高已经存在了很多年，但一般仅在成年期才确诊为糖尿病。
（2）线粒体母系遗传性糖尿病：
线粒体的多种基因突变可导致糖尿病，最多见的是线粒体亮氨酸转运核糖核酸（UUR）基因的突变。其临床特点是：①家族中女性患者的子女可能患病，而男性患者的后代均不患病，这是因为突变的基因位于线粒体中，而受精卵中的线粒体主要来自于母亲，而精子中不含线粒体，所以呈现母系遗传；②发病的年龄一般较早；③一般不会出现酮症酸中毒，无肥胖，从胰岛素非依赖逐渐转归为胰岛素依赖；④可伴有不同程度的听力障碍并常伴有高乳酸血症。
2.胰岛素作用遗传性缺陷
胰岛素受体基因异常会引起胰岛素的作用障碍。胰岛素受体的合成、转运、与胰岛素结合、入膜、受体后信号传导功能受损等都会导致胰岛素抵抗。
（1）A型胰岛素抵抗：
A型胰岛素抵抗是指同时存在胰岛素抵抗、黑棘皮病和高雄激素血症，多见于消瘦的青少年女性，女性的高雄激素血症主要表现为多毛、闭经、不育、多囊卵巢和不同程度的女性男性化。
（2）矮妖精貌综合征：
矮妖精貌综合征是一种呈常染色体隐性遗传的罕见遗传病。主要表现为显著的高胰岛素血症（正常水平的数十倍以上）、糖耐量正常或空腹低血糖、常伴有多种躯体畸形及代谢异常。
（3）Rabson-Mendenhall综合征：
该病多为胰岛素受体基因突变所致，主要是通过导致胰岛素受体表达异常及胰岛素受体后信号传导系统异常引起胰岛素抵抗。患者除了典型的胰岛素抵抗外还合并有身材矮小、牙齿和指甲异常，同时松果体增生也是这种综合征的典型表现。
（4）脂肪萎缩性糖尿病：
本病呈现常染色体隐性遗传。其主要特点为有明显的家族史，多为女性发病、伴随严重的胰岛素抵抗伴随皮下、腹腔和肾周脂肪萎缩并表现为高甘油三酯血症。
3.胰腺外分泌疾病
一些胰腺外分泌疾病如胰腺炎、胰腺切除术后、胰腺肿瘤等，一方面通过使正常胰岛含量减少，另一方面通过分泌各种细胞因子引起胰岛β细胞的损害从而造成胰岛素分泌的缺陷引起糖尿病。而胰腺囊性纤维化性糖尿病则是因为胰腺的纤维化病变破坏了胰腺内分泌腺，从而导致胰岛素分泌减少，此外，参与的胰岛β细胞功能和感染及验证所致的胰岛素抵抗也有显著作用。
其他一些特殊类型的糖尿病请详见表1-2-2，这里不再一一赘述。
（四）妊娠糖尿病
妊娠糖尿病是指妊娠期间才出现或发现的糖尿病或任何程度的糖耐量异常。妊娠糖尿病不等于妊娠期糖尿病，后者包括孕前患有糖尿病，在妊娠期糖尿病中，妊娠糖尿病占80%～90%。糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病两者对母婴的健康都可造成严重危害。且其危害程度与糖尿病病情及妊娠期血糖控制与否有密切关系。妊娠期母体主要存在着如下变化：①在胎盘产生的激素的影响下，肾小管重吸收减少，加上妊娠期血容量增加会使肾小球滤过率降低，引起糖尿病；②妊娠时由于胎儿对葡萄糖的需求、糖排出量增多及胰岛素作用增强等原因，妊娠早期空腹血糖水平降低约10%，在孕12周达最低，并以此水平维持到分娩，因此若在妊娠期使用胰岛素，则在妊娠前20周胰岛素用量应当减少，为非孕期的70%；③降低的空腹血糖会引起脂肪分解增加产生大量的游离脂肪酸和酮体；④妊娠时，胎盘会分泌泌乳素、孕酮、胰岛素酶等拮抗胰岛素作用的激素从而造成妊娠期胰岛素抵抗水平上升，一般妊娠24～28周就会出现胰岛素抵抗，32～34周胰岛素抵抗达到高峰，胎盘娩出后胰岛素抵抗逐渐消失，因此若在妊娠期使用胰岛素，则在妊娠20周后胰岛素的用量要增加，增加量为非孕期的2/3，而胎盘娩出后，胰岛素抵抗迅速接触，因此对胰岛素较敏感，胎盘娩出后的胰岛素用量也要随之减少，需减少1/3～1/2。
（李 伟）
参考文献
［1］International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels, Belgium：International Diabetes Federation，2017.
［2］Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010, 362（12）：1090-1101.
［3］Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013, 310（9）：948-959.
［4］van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG. Type 1 diabetes：etiology, immunology, and therapeutic strategies. Physiol Rev, 2011, 91（1）：79-118.