晚期非鳞非小细胞肺癌患者的全程管理

上海市呼吸病研究所；复旦大学呼吸病研究所；复旦大学附属中山医院

胡洁

一、全程管理——个体化的全盘把控

既往十余年中在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）研究领域中的重大变革和丰富的治疗手段使晚期NSCLC患者生存较以往得以显著改观，“带瘤生存”正逐步从理论走向现实，我们更需要将肺癌作为“慢性病”进行长期的治疗和管理。

“晚期肺癌全程管理”应包括从肺癌患者确诊直至生命最终，医生对其制定长期系统的个体管理计划，包括：根据患者个体情况和诊治技术的可行性，明确组织病理类型和分子病理类型；选择合理的一线、维持、二线和多线系统治疗方案；制定完善的随访计划；依从性管理；预测复发风险，评估可能的复发耐药后处理等；在保证患者良好生活质量的同时最大可能延长其生存。

要保证全程管理的顺利实施，需要医生在接诊患者时就要有大局观，建立整体治疗策略的理念，全面充分评估患者个体状况（包括生理心理状态、合并症、治疗意愿、经济状况等）和肿瘤的生物学特征（包括病理类型、基因改变状态、异质性、肿瘤负荷等），科学判断疾病进程中的每一个关键治疗节点，根据患者个体情况选择最佳治疗时机和最合适的单一或联合治疗方法，最大程度优化每一种治疗手段的疗效，在患者每一个疾病进展节点都作出明智选择，最终达到延长患者生存期的目的。

二、具有可治疗驱动基因改变的非鳞NSCLC患者的全程管理

1.非鳞NSCLC的驱动基因

NSCLC中存在与肺癌发生发展密切相关的重要基因，即驱动基因（driver genes），NSCLC驱动基因的改变包括点突变、缺失、插入、重排、扩增和表达上调/下调等。目前研究表明约60%～70%的晚期非鳞癌亚裔人群中可检测出以下驱动基因，其相关特异性靶向药物已证实取得显著疗效或正在进行临床研究中（表1）［1］。特异性靶向驱动基因的药物治疗有望使晚期NSCLC的中位总生存期由传统治疗下的8～10个月延长至三年以上［2］。

因此从全程管理的理念出发，在确定肿瘤的组织学类型时，我们就应该保留足够的组织进行分子检测［3］。鉴于EGFR突变与ALK重排是中国非鳞患者中最常见的两种基因改变，且目前国内可获得其相应分子靶向治疗药物，因此应尽可能先检测EGFR与ALK基因，并推荐进行平行检测，以缩短诊断时间、节约标本。如果为EGFR野生型和ALK阴性者，应考虑ROS1检测。如果组织标本不足或难以获得，可利用血浆游离DNA的检测做为补充。当然，随着各分子靶向药物的研究成熟以及检测技术的进步，相信在未来驱动基因检测模式必将发生变革。

2.EGFR/ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗地位稳固

大量研究结果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。来自于吉非替尼、厄罗替尼和阿法替尼的多项多中心随机对照的Ⅲ期临床研究无一例外的重复验证了，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线应用EGFR-TKI的PFS（10～11个月）显著优于一线应用含铂双药化疗（5～6个月），EGFR-TKI组的客观缓解率（ORR）也显著提高一倍（约60%～80%与22%～47%），EGFR-TKI组耐受性良好，生命质量显著改善，EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位由此而奠定。

来自于PROFILE 1014/1029，关于克唑替尼对照培美曲塞+铂类头对头比较一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的2个Ⅲ期临床研究显示，克唑替尼组和化疗组中位PFS时间分别为10.9个月和7.0个月（HR=0.454，P<0.001），ORR分别为74%和45%（P<0.001），克唑替尼组肺癌相关症状和生活质量显著改善，以上研究为克唑替尼在ALK阳性肺癌中的标准治疗地位提供了高级别循证医学依据。

由此，NCCN指南、ESMO指南、中国原发性肺癌诊疗规范、CSCO肺癌指南（2016年版）均推荐在Ⅳ期NSCLC患者中EGFR基因敏感突变者一线EGFR-TKI治疗，ALK阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

3.TKI耐药后管理

小分子TKI药物治疗所面临的一大难题就是如何克服耐药。两种驱动基因的耐药有共性也有不同。

目前仍有20%～25%的获得性耐药机制未被识别，已经明确的TKI获得性耐药机制主要有［4］：①靶向基因的重新修饰：包括看家基因突变或激酶域的二次突变、基因扩增；②旁路信号通路激活；③肿瘤微环境改变：如上皮细胞-间质转化（EMT），小细胞转化；④药泵”或者生理屏障减弱药物传送，导致药物浓度不足，而不能完全阻滞信号通路。不同驱动基因上述获得性耐药机制发生率各不相同。

EGFR-TKI获得性耐药［5-7］中，看家基因T790M突变占50%～60%，即EGFR基因20号外显子酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代，形成位阻效应，影响了EGFR-TKI与预期靶点的结合；约10%可以同时合并EGFR扩增。约20%为旁路信号激活，包括5%c-MET扩增、8%HER2扩增、1%～2%PIK3CA突变、1%BRAF突变、5% EMT，14%发生小细胞肺癌（SCLC）转化。

22%～33%的克唑替尼耐药为激酶域的二次突变，与EGFR-TKI耐药不同，其耐药突变具有多样性，包括L1196M、G1269A/S、G1123S、L1152P/R、C1156Y/T、G1202R、S1206C/Y、F1174C/L/V、I1171T/N、F1245C基因突变和插入突变1151Tins。18%克唑替尼耐药患者中发现了ALK拷贝数增加，其中9%同时存在ALK扩增和ALK耐药突变。其他耐药机制包括：约40%其他信号通路的激活，包括激酶c-KIT、EGFR异常活化/突变、K-ras突变、cMET扩增、MEK突变、IGF1R和Src活化［8-10］。虽然已经确定克唑替尼存在多重耐药机制，但部分患者的耐药机制仍不清楚。

克服获得性耐药的理想方案应该是在患者发生耐药时，进行再活检，明确精准的耐药机制，进而选择下一个精准靶向药物来克服具体的获得性耐药，但是目前关于这一治疗决策的高级别循证医学证据较少，许多药物也正处于临床研究阶段。

例如，一代EGFR-TKI治疗后发生仍然依赖于EGFR信号通路的耐药，尤其是T790M突变，可选择二代不可逆TKIs，如阿法替尼，或三代TKI，如奥希替尼/Rociletinib等。阿法替尼是第二代针对ErbB家族［EGFR，HER2（ErbB2）和ErbB4］的不可逆性的阻滞剂，可以选择且有效的阻滞ErbB家族多个受体亚型的信号传导，带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。在585例至少接受一次含铂化疗且厄洛替尼或吉非替尼临床获益≥12周后出现治疗失败的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中（Lux-Lung1研究）［15］，阿法替尼与安慰剂相比虽然提高了缓解率和中位PFS（3.3与1.1个月，HR=0.38，P<0.0001），但未改善患者总生存（10.8与12.0个月，HR=1.08，P=0.74），且Ⅲ级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率高于一代TKI。因此尽管阿法替尼已被FDA批准可一线治疗EGFR突变患者，但它在治疗获得性耐药中的疗效尚不尽人意。

如今，三代EGFR-TKI备受关注。它们是不可逆EGFRTKI，对敏感突变和T790M均有高度活性。奥希替尼 80mg qd用于EGFR-TKI治疗后进展的T790M+的NSCLC客观缓解率（RR）是66%，中位PFS为11.0个月（2016 ELCC LBA2）。三代TKI用于一线治疗同样表现卓越。奥希替尼一线治疗60例EGFR突变晚期NSCLC患者的中位PFS为19.3个月（Ⅰ期研究，2016ELCC）。但是三代EGFR-TKI在EGFR突变患者全程治疗中究竟该如何定位，还有许多未尽的答案。例如：三代EGFR-TKI是否有能力并且有必要替代一代药物的一线治疗地位？对EGFR少见突变的疗效如何？是否需要将EGFR突变患者更加细化，精准地选择性应用于部分EGFR突变患者？如何克服三代EGFR-TKI治疗后耐药（如C797S突变）？

新涌现的二/三代ALK-TKI同样显示出对临床获得性ALK耐药者有较强疗效［13，16］（表2、表3，ASCO2016）。Ceritinib可有效抑制ALK耐药突变（包括L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y）和其他激酶（包括IGF1R）。Alectinib对临床获得性ALK突变耐药者（包括L1196M，G1269A，G1123S，L1152P/R，C1156Y，S1206Yand F1174L）有较强疗效。三代ALK抑制剂Lorlatinib不仅ALK抑制活性提高约60倍，且显著提高脑组织内药物浓度，能有效抑制目前所有的已知ALK耐药突变位点。

上述各代ALK抑制剂各有特点，一代克唑替尼脑脊液浓度是血浆浓度的0.26%，约50%发生耐药是以中枢神经系统转移为首发表现；二代ALK-TKI对ALK抑制效能增强，但对获得性耐药的突变位点覆盖有交叉，产生获得性耐药的突变位点和旁路激活不尽相同；三代ALK-TKI临床前研究结果最令人振奋，但目前缺乏全面临床数据。因此对于ALK阳性患者，各代ALK-TKI的最佳选择时机和使用顺序同样面临着与治疗EGFR突变患者相似的境况，但由于耐药机制的差异，对于整体治疗策略的思考及抉择侧重点还是有所不同，未来还有更多研究值得深入开展。

因此，对于EGFR突变/ALK阳性患者的治疗探索，急需解决如何根据患者个体明智合理地选择各代TKI并应用于最佳时机，针对性选择旁路信号通路活化的相应靶向药物联合治疗，既要重视某一阶段（一线或二、三线）治疗的客观疗效和PFS，更需要充分发挥各代TKI和其他靶向药物的疗效，全程把控，达到各线精准治疗最佳疗效共同贡献于OS，最终延长患者总生存的目标。

当然，中国现有的EGFR/ALK靶向药物仅限于一代TKI，一旦发生耐药，上述美好的景愿恐怕在目前临床实践中是很难得以实现的，此时的临床决策思考必须结合临床真实世界。

来自我国EGFR突变患者的数据分析，根据患者耐药发生的临床表现（疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状，获得性耐药的发生）可分为以下三种临床治疗失败模式并采用不同的治疗决策：①快速进展：疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2；该类患者中位PFS为9.3个月，中位OS最短，为17.1个月，采用持续TKI治疗的生存时间短于更换为化疗者，故建议停用EGFR-TKI，改用化疗。②缓慢进展：疾病控制> 6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分≤1；中位PFS为12.9个月，中位OS最长，为39.4个月，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗。③局部进展：疾病控制>3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1；中位PFS为9.2个月，中位OS居中，为23.1个月；如果原有病灶控制良好，建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。

目前关于EGFR-TKI耐药后治疗选择的大型临床研究数据亦有限。ASPIRATION研究中93例患者PD后继续接受厄洛替尼治疗，可进一步获得3.1个月PFS获益（PFS2：14.1个月，PFS1：11.0个月），提示对于部分一代EGFR-TKI耐药患者，继续使用原有药物可有一定临床获益，但鉴于这项研究样本量偏小，且为单臂，缺乏对照组，因此对研究结果的解读和应用还需谨慎。IMPRESS研究提示EGFR—TKI耐药后TKI联合化疗与单用化疗两种治疗模式的疗效差异。两组中位PFS均为5.4个月（HR=0.86，P=0.273），中位OS（33%成熟度）在TKI联合化疗组为14.8个月，单用化疗组17.2个月，HR=1.62，P=0.029。

至于ALK阳性患者克唑替尼耐药后的化疗选择策略是否也可以借鉴EGFR-TKI耐药策略，目前尚无满意答案。正在进行的随机对照三期临床研究，比较克唑替尼联合培美曲塞或单用培美曲塞治疗ALK阳性克唑替尼治疗失败患者的PFS（NCT02134912），相信在未来会给出答案。

4.如何思考化疗在EGFR突变/ALK阳性患者治疗中的地位？

TKI的卓越疗效无疑挑战了作为晚期肺癌标准治疗——化疗的地位。与传统化疗相比，一线TKI治疗具有明显的优势：①TKI具有高度的抗肿瘤活性，客观疗效显著，中位无疾病生存期较佳，迅速控制癌症症状和改善生活质量，并可以维持相对较长时间；②药物耐受性好，长期毒性可逆；③给药方便，患者依从性佳；④接受治疗的患者不受PS评分限制。所以，制定全程管理策略时，首先应保证患者不错失最有效的治疗手段；早使用，早获益。

当然我们也必须评估可能会影响一线TKI疗效的因素［10-12］：①一线TKI进展后，是否能保证患者接受二线化疗时仍然具有良好的依从性；②是否存在肿瘤异质性：如EGFR突变丰度可预测EGFR TKI疗效，高EGFR突变丰度组的PFS显著延长、合并T790M原发耐药突变、BIM表达状态；③一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感性，一项回顾性研究［19］显示：一线化疗ORR（34.1% 与13.2%，P=0.002）、DCR（86.7%与55.9%，P<0.001）、PFS（6.9个月与3.9个月，P<0.001）显著高于二线化疗，TKI无论一线二线，ORR（76.5% 与68.9%，P=0.259）、DCR（97.1% 与93.3%，P=0.268）和PFS（11.0个月与10.2个月，P=0.67）均无显著性差异。

无论患者是否具有驱动基因改变，化疗始终是可以选择的标准治疗方案，所以如果EGFR突变患者已经从一线化疗中获益（DCR），可继续原方案化疗，或改用TKI维持治疗。当然，高龄、PS评分差、严重合并症、细胞毒药物毒性作用、用药途径不便等都将限制化疗药物的一线应用。

OPIMAL研究比较EGFR突变患者治疗全程中先后接受TKI和化疗两种治疗的中位生存时间（30.4个月），要远高于仅接受TKI（20.6个月），或仅接受化疗（11.7个月）单一治疗，这也从另一个角度证明了化疗在基因突变患者治疗中依然不可或缺，只有TKI与化疗的联合应用才能给患者带来更长的OS。

5.一线TKI与其他机制药物的强强联合可行吗？

目前有三项EGFR-TKI联合化疗获得阳性结果的临床研究，分别显示在EGFR敏感突变人群中：①与TKI单药相比，TKI同步联合培美曲塞单药使PFS显著延长PFS（15.8个月与10.9个月）（JMIT 2015WCLC）；②TKI联合培美曲塞+卡铂间插治疗六周期后联合培美曲塞维持，较TKI单药、单纯化疗PFS明显改善（18.83个月与12.00个月与5.75个月）（2016ELCC 1310O）；③双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗继以厄洛替尼维持治疗中有PFS获益（FASTACT-Ⅱ亚组）［14］。但是，所有研究都只是Ⅱ期研究和Ⅲ期亚组结果，且没有获得OS阳性的结果。因此目前化疗与TKI联合治疗模式仍然有诸多问题有待明确：细胞毒药物与TKI作用机制的相互影响，哪些细胞毒药物适合联合，联合单药还是双药化疗，一线治疗后对二线治疗药物选择的影响，同步还是间插，间插给药时药物的最佳洗脱时间窗，联合治疗的适合人群（患者肿瘤负荷、肿瘤分化、肿瘤异质性等）、药物经济学等。

JO25567研究［18］显示，贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）治疗EGFR敏感突变患者使PFS显著延长（16.0个月与9.7个月，HR=0.54，P=0.0015）；BELIEF研究（ECC 2015 3BA）进一步证实A+T模式可使中位PFS达13.8个月，且T790M突变患者获益更多（16.0个月与10.5个月），以上结果可以从机制上VEGF和EGFR两个信号通路的协同作用所解释，但目前A+T研究获得PFS的改善证据来源于Ⅱ期研究结果，是否最终能转化为Ⅲ期研究中OS获益尚不明确。况且如果第三代TKI可以用于一线治疗，A+T的竞争优势何在，如何选择适合人群是需要我们思考的。

三、无可治疗驱动基因改变的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗

JMDB研究显示晚期非鳞NSCLC患者一线培美曲塞联合铂类可较传统三代化疗药物显著改善OS（11.8个月与10.4个月，HR=0.81，P=0.01），如果一线化疗后疾病缓解或控制的患者继续培美曲塞持续治疗可以较安慰剂显著延长OS近3个月（16.9个月与14.0个月HR=0.78 P=0.019）。因此，对于这部分没有靶向药物治疗机会的人群，如果能在肿瘤负荷最小时继续给予一种低毒有效的药物继续治疗，尽量延长无进展生存期（PFS），达到缓解症状、延缓进展、争取转化为总生存期获益，将是一种非常重要且有效的策略。

ECOG4599、AVAiL、SAiL、BEYOND［17］等多项Ⅲ/Ⅳ期和荟萃研究获得了一致性的结果，即贝伐珠单抗联合双药化疗可显著改善ORR、PFS和OS，在中国人群中进行的BEYOND研究，中位PFS和OS分别为9.2和24.3个月。贝伐珠单抗为非鳞NSCLC患者的治疗多提供了一种选择，已在我国获批适应证。但贝伐珠单抗是否该跨线使用、最佳剂量、最佳联合的化疗方案等问题尚未明确。如果一线采用联合培美曲塞+铂方案，那么患者进入维持治疗阶段该选择哪种维持治疗方案亦未明确。

四、多线治疗

随着晚期NSCLC治疗模式越来越复杂，可选药物越来越多、后续治疗也越来越丰富。当已知有明确驱动基因改变的患者一线、二线已经选择一代、二/三代TKI治疗和一种方案的双药化疗，此时遵循国内外各指南，应推荐进入临床新药研究或最佳支持治疗。多线化疗尽管可能为患者生存带来希望，但同时也伴随着治疗无效和累积毒性增加的风险增大，从而影响患者最终的OS。况且目前也缺少前瞻性、随机、对照试验来评估晚期NSCLC的第三/四线化疗的疗效。现有数项单中心的回顾性分析显示三线和四线化疗ORR在2%～17%，中位OS 5～13个月，既往治疗反应良好、PS评分好的患者更能从第三和第四线化疗中获益［19-21］。鉴于是回顾性研究，我们还需谨慎对待上述研究结果。多线化疗是否可以推而广之应用到临床实践的真实世界中，当下我们还缺少高级别循证医学证据，故还需结合患者个体情况及其治疗意愿，作出个体化的明智选择。

对于有驱动基因改变的患者，如果在一线、二线都错失了相应的靶向治疗机会，则在后续治疗中必须优先让患者有相应靶向治疗的机会。例如，来自于克唑替尼治疗ALK阳性患者的Ⅰ期临床试验的经验告诉我们，三线或多线治疗的应答率与一/二线治疗的应答率旗鼓相当（59%与65%），故克唑替尼被批准可用于任何线治疗。

在不久的将来，随着对TKI耐药机制的探索和深入理解，基因检测手段多样化和精准化，以及不断涌现的新的二代、三代靶向药物，我们需要有这样一种理念：对肿瘤再活检并进行组织标本的耐药基因检测或外周血的动态监测，必将有效指导我们选择更为合理有效的精准治疗策略，从而最大程度改善患者生存。

五、最佳支持治疗（BSC）与随访

抗肿瘤治疗是一条漫漫长路，患者依从性是保证治疗有效实施的基础。医患间首先需进行充分沟通，帮助患者建立战胜疾病的信心，多学科团队紧密协作，制定个体化诊疗方案，对疾病的每一阶段治疗目标和方法达成共识。同时，加强患者随访，防止病人脱落。当肺癌患者首诊时，我们就应当开始着手建立患者的完整病案和相关资料档案，诊治后定期随访并进行相应检查，系统掌握疾病变化，监测疾病复发、治疗相关不良反应、评估生活质量等。基于网络应用程序对患者进行随访，可显著改善总生存（19与11.8个月，HR=0.33，P=0.0014），提高复发时PS评分，有利于给予早期支持治疗（ASCO2016 LBA9006）。

最佳支持治疗应该贯穿肺癌管理全程。其目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。如果在疾病诊治早期，就将姑息治疗介入到全程管理中，可降低抑郁发生，减少疾病终末期的过度治疗，使患者中位生存时间延长（11.6与8.9个月，P=0.02）［22］。因此，所有肺癌患者都应全程接受姑息治疗的症状筛查、评估和治疗，其中应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题，生活质量评价也应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。

六、总结与展望

随着整个肿瘤研究领域的快速推进，基因诊断技术的实现和多种新机制药物进入临床应用，加之全程管理理念深入人心并不断完善，相信更精细化的个体治疗必将成为现实，晚期NSCLC患者的预后和生活质量会达新高。

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