解读细则
一、 指南背景解读
本章是针对1～18岁的肾病综合征患儿，使用糖皮质激素治疗达到完全缓解（SSNS）儿童的治疗建议。本章治疗建议不适用于1岁以下的儿童，因为此年龄的肾病综合征常与基因突变有关，其病理类型也常常并非微小病变（MCD）。
肾病综合征的发病率为1～3/100 000［1］。百分之八十的儿童肾病综合征对泼尼松龙的治疗是有效的，不需要常规肾活检，因为国际小儿肾脏病研究组织（ISKDC）证实，93%MCD泼尼松龙治疗有效，25%～50%膜增生肾小球肾炎（MPGN）或局灶节段肾小球硬化（FSGS）也对泼尼松龙治疗有效。大多数复发的儿童持续使用泼尼松龙治疗是可以完全缓解的，包括肾功能在内的长期预后是好的。相反，如果不治疗，儿童肾病综合征与高死亡风险相关，特别是细菌感染。在应用泼尼松龙和抗生素前，40%儿童死亡，其中一半死于感染。最近的一项研究报告指出从1970～2003年，138例SSNS中只有一人死亡（0.7%）。
肾病综合征疗效分为：完全缓解，初始缓解，早期和迟发耐药（激素抵抗），非频复发，频复发和激素依赖（表2-1）。在非洲和非洲裔美国儿童中，非MCD病理类型的儿童早期激素耐药的可能性随着年龄的增加而增加。迟发激素耐药可能与距离第一次复发间隔时间较短，并且与激素初始治疗过程中发生的复发频率有关联。
二、 治疗重点解读
指南建议：
糖皮质激素治疗（泼尼松或泼尼松龙）*至少12周（1B）。
（1） 建议口服泼尼松龙每天一次（1B），初始剂量在60mg/（m2·d）或2mg/（kg·d），最大剂量为60mg/d（1D）。
（2） 建议每天口服泼尼松龙，维持4～6周（1C），之后改为隔日单次服药，40mg/m2或1.5mg/kg［最大剂量40mg/（m2·d）］（1D），逐渐减量维持治疗2～5个月（1B）。
解读：
泼尼松和泼尼松龙是等效价的，剂量相同，并都被用于国家级的随机对照试验中。有中等质量的证据表明，使用三个月的泼尼松龙降低SSNS在初始阶段复发的风险，在最多6个月的治疗中其益处也是增加的。泼尼松龙治疗的初始剂量方案基于ISKDC的建议，并没有相关的随机对照试验。
80%～90%肾病综合征患儿在使用泼尼松龙治疗的初始阶段达到完全缓解［2］。然而，采用ISKDC建议的泼尼松龙方案随访2个月后发现，80%～90%儿童有一次以上的复发。因此，随机对照试验证实对SSNS增加初始治疗时间的益处。六个随机对照试验的荟萃分析（422名儿童）表明，与治疗2个月相比较，泼尼松龙治疗3个月以上，在12～24个月的复发风险减少了30%。当使用泼尼松龙治疗6个月时，持续时间和复发的危险性之间呈负线性关系。同时一项荟萃分析的四个随机对照试验（382位儿童）发现，与治疗3个月相比，治疗6个月显著减少在12～24个月复发的风险。在治疗组之间副作用的发生没有显著差异。然而，个体试验中没有专门研究不良反应的，因此，泼尼松龙副作用的评估是低效能的。
目前没有随机对照试验研究肾病综合征初始阶段使用不同初始剂量泼尼松龙治疗对效果的影响。1979年ISKDC推荐泼尼松龙剂量60mg/（m2·d）约为2mg/kg。虽然理论研究表明根据体重计算的给药总剂量低于根据体表面积计算的剂量，没有数据显示这是否与临床效果相关，所以两种计算方法均可以使用。两个随机对照试验表明，泼尼松龙单次给药与分次给药相比，病情缓解的平均时间没有显著差异。
大多数（94%）的儿童对4周内每天泼尼松龙治疗是有效的。为了减少复发的风险，在NS治疗初期每天足量泼尼松龙口服至少4周。在一项随机对照试验中，与给予2个月泼尼松龙相比，给予1个月泼尼松龙治疗者在6个月和12个月时病情复发的风险显著增高。为减少对身高增长的影响，建议每隔一天（而不是每天）泼尼松龙以维持缓解。对于经过4周每天口服泼尼松龙未达到缓解的NS，虽然某些单位大剂量静脉注射甲基泼尼松龙被广泛使用，但是没有证据支持这项治疗方案。
指南建议：
（1） 建议非频复发儿童的治疗每天使用单一剂量的泼尼松龙60mg/m2或2mg/kg（最大60mg/d），直到完全缓解至少3天（2D）。
（2） 建议完全缓解后，给予泼尼松龙隔日单剂量治疗（40mg/m2或1.5mg/kg，最大剂量：隔日40mg）至少4周（2C）。
（1） FR或SD-SSNS建议泼尼松龙每天单剂量治疗缓解后至少3天，接着给予隔日泼尼松龙至少3个月（2C）。
（2） 建议给予频复发和激素依赖者隔日最低剂量泼尼松龙维持缓解（没有激素明显副作用时）（2D）。
（3） 建议给予隔日治疗无效的泼尼松龙依赖者每天最低剂量泼尼松龙（没有激素明显副作用时）（2D）。
（4） 对于已经改隔日治疗的频复发和激素依赖者，合并上呼吸道感染和其他感染时，建议泼尼松龙改为每天服用以减少复发风险（2C）。
解读：
泼尼松龙治疗有效的肾病综合征患儿复发比例是80%～90%。半数的复发为非频复发，短期服用泼尼松龙即可，其余者为FR或SD。距离第一次复发的时间间隔过短，最初治疗的6个月内复发的次数，初发年龄小，男孩，首次缓解时间过晚，首次复发中感染，初始治疗中伴有血尿，这些都增加了发展为频复发或者激素依赖的风险。提示频复发的最一致的指标是初次治疗后早期反复。研究并没有评估是否有其他的独立危险因素可以预测频复发或激素依赖。FR隔日低剂量使用泼尼松龙可以维持缓解者，不需要免疫抑制剂。SD SSNS尽管使用了免疫抑制剂，仍然需要小剂量每天或隔日泼尼松龙维持缓解。
对于FR和SD-SSNS患儿，有低质量证据表明，增加泼尼松龙持续治疗时间可以增加缓解的维持时间。
对于SD-SSNS患儿，有低质量的证据表明，在上呼吸道感染发病时改隔日的泼尼松龙治疗为每天服用可以降低复发风险。
对于FR和SD SD-SSNS患儿，有低质量的证据表明，低剂量隔日或每天泼尼松龙治疗会降低复发的风险。
在频复发儿童复发时泼尼松龙的使用：没有随机对照试验研究在非频复发SSNS泼尼松龙的治疗方案。对于儿童频复发，ISKDC证明8周每天泼尼松与每天使用泼尼松缓解后4周给予泼尼松龙7天中连续3天的治疗相比较，在7个月内复发次数没有显著不同。基于这些数据，我们建议非频复发者在接受每天泼尼松龙治疗缓解后改为4周的隔日泼尼松龙治疗。
泼尼松龙治疗FR-SSNS和SD-SSNS患儿：在所有肾病综合征中，约40%的儿童SSNS为FR或SD，一个单一的随机对照试验表明泼尼松龙治疗7个月与治疗2个月相比，显著降低在12和24个月的复发风险。这些数据和关于SSNS最初发作泼尼松治疗持续时间的数据，表明对待FR或者SD较长时间的泼尼松龙治疗是合理的。三个随机对照试验已经证明，在上呼吸道感染和其他感染中，每天使用泼尼松降低复发的风险。
为维持SD-SSNS缓解，泼尼松龙可考虑维持在隔日最低剂量。一项观察性研究表明低剂量隔日泼尼松龙（平均剂量0.48mg/kg隔日）降低FR-SSNS复发风险。来自英国的小儿肾脏病协会的指南建议的SD-SSNS接受隔日0.1～0.5mg/kg至少3～6个月才逐渐减量。印度儿科肾脏病组的指南建议泼尼松龙剂量为隔日0.5～0.7mg/kg或更低，并维持9～18个月，并仔细监测泼尼松龙副作用。一项非随机的比较研究证实每天（0.25mg/kg）小剂量泼尼松，在维持缓解状态方面更为有效。
指南建议：
1．推荐免疫抑制剂应用于出现泼尼松龙相关副作用的FR和SD-SSNS（1B）。
2．推荐烷化剂（环磷酰胺或苯丁酸氮芥），可以考虑作为治疗FR的药物（1B）。
（1） 建议环磷酰胺口服［2mg/（kg·d）］给予8～12周（最大累积剂量168mg／kg）（2C）。
（2） 推荐使用泼尼松龙缓解后再开始使用环磷酰胺（2D）。
（3） 可以给予8周苯丁酸氮芥［0.1～0.2mg/（kg·d）］（最大累积剂量为11.2mg/kg）作为一种替代环磷酰胺的治疗（2C）。
（4） 指南认为，不能给予第二疗程的烷化剂（2D）。
3．指南推荐，左旋咪唑应用［3］（1B） 建议给予左旋咪唑2.5mg/kg剂量，隔日（2B）治疗至少12个月（2C），因为大多数患儿停止左旋咪唑容易复发。
4．建议使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI），包括环孢素或他克莫司治疗［4，5］（1C）。
（1） 环孢素剂量为4～5mg/（kg·d）（开始剂量），分两次服用（2C）。
（2） 当出现环孢素明显副作用时，使用他克莫司0.1mg/（kg·d）（起始剂量），分两次服用（2D）。
（3） 在治疗过程中监测CNI浓度（未分级）。
（4） 使用CNIs至少12个月，因为大多数患儿停药时容易复发（2C）。
5．建议使用霉酚酸酯（MMF）（2C） 建议MMF［起始剂量1200mg/（m2·d）］分两次给药，维持至少12个月，因为当停止MMF治疗时易复发（2C）。
6．当泼尼松龙和免疫抑制剂联合使用时，SD-SSNS仍然持续频复发者，和（或）合并严重的不良反应时，可以使用利妥昔单抗治疗（2C）。
7．指南不建议在FR和SD中使用咪唑立宾（2C）。
8．不推荐FR和SD使用硫唑嘌呤（1B）。
解读：
SSNS中大约有一半的患儿会进展为FR或SD。FR或SD-SSNS患儿长期应用泼尼松龙治疗，会产生显而易见的与之相关的不利影响。包括生长受限、行为改变、肥胖、库欣综合征、高血压、眼科疾病、葡萄糖耐量受损和骨密度降低。进入青春期后病情的复发，其不良影响可能会持续到成年。为了减少泼尼松龙相关的副作用，FR或SD-SSNS需要其他药物，包括烷化剂（环磷酰胺、苯丁酸氮芥）和CNI（环孢霉素、他克莫司）。这些药物的副作用包括感染风险增加、生育率降低（烷化剂）和肾功能障碍和高血压（CNI）。FR和SD-SSNS患儿：
有中等质量的证据支持使用烷化剂（环磷酰胺、苯丁酸氮芥），左旋咪唑和CNI（环孢霉素、他克莫司）。
有低质量的证据支持使用霉酚酸酯（MMF）。
有低质量的证据支持利妥昔单抗的疗效。
有中等质量的证据表明咪唑立宾和硫唑嘌呤是无效的。
进入青春期或成年期，儿童FR或SD-SSNS往往继续复发，并要求使用不同的激素剂量以实现并维持长时间的缓解。使用免疫抑制剂治疗成功的患者提高了生长率，减少了库欣综合征，并改善了其他和泼尼松龙相关的不良副作用。当考虑使用免疫抑制剂时，必须衡量这些疗法的利弊，以减少病情的复发和泼尼松龙的不良影响。
指南建议：
SSNS肾活检的适应证（未分级）
（1） 迟发耐药。
（2） 对可能的病理存在高度怀疑者。
（3） 使用CNI治疗时出现肾功能下降者。
解读：
在儿童肾病综合征中一次或多次治疗缓解后出现对糖皮质激素无效应（迟发耐药）可选择肾活检。在北欧和印度40%～50%的青少年肾病综合征表现为MCD，但FSGS和其他病理类型仍有相当高的患病率，因此对可能的病理存在高度怀疑者可行肾活检。在CNI治疗大于2年的患儿中推荐行常规肾活检，或是在CNI治疗中出现肾功能恶化，推荐行肾活检。在FR或SD-SSNS患儿中不常规推荐肾活检，研究表明儿童肾病综合征中肾脏生存率的重要预测因子是治疗后的持续缓解时间，而不是肾脏病理。
1．接种肺炎球菌疫苗。
2．患儿及其家庭成员每年接种流感疫苗。
3．延迟活疫苗的接种，直到激素剂量<1mg/（kg·d）（20mg/d），或2mg/（kg·qod）（40mg/qod）。
4．使用免疫抑制剂者不能接种活疫苗。
5．为健康的家庭成员接种活疫苗，以减少患儿感染的风险，但需要注意在疫苗接种后3～6周避免直接接触接种者的胃肠道、泌尿道和呼吸道的分泌物。
6．和水痘感染者接触的患儿，给予水痘带状疱疹病毒免疫球蛋白。